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Aβ原纤维核诱导Tau蛋白聚集的cross-seeding新机制
发布人:周诗韵  发布时间:2015-12-02   浏览次数:1038

    

近期韦广红教授课题组与合作者的研究论文《Aβ原纤维诱导Tau蛋白聚集的“拉伸—装配”cross-seeding机制》(Aβ “Stretching-and-Packing” Cross-Seeding Mechanism Can Trigger Tau Protein Aggregation)发表于J. Phys. Chem. Lett. 6, 3276−3282 (2015),该论文第一作者为课题组博士生齐汝西。

    Aβ和Tau蛋白与阿兹海默症的发病机理密切相关,因而成为当前国际研究的热点。越来越多的证据显示,Aβ与Tau之间存在协同效应,Aβ1-42原纤维核能引发Tau蛋白聚集成具有细胞毒性的富β-片层寡聚体结构。但是这一现象背后的分子机制仍不清楚。韦广红教授课题组与美国国立癌症研究所的合作者,利用增强采样的副本交换分子动力学方法,对Aβ原纤维模板与Tau蛋白单体的构象空间进行了全局搜索,分析了Aβ与Tau蛋白相互作用的自由能图景。结果显示,Aβ原纤维对Tau具有明显的拉伸效应,该拉伸显著破坏了Tau蛋白的有序二级结构以及氢键和盐桥网络,使得Tau蛋白的关键成核区域暴露出来。这一模拟结果表明,Aβ原纤维能够通过“拉伸—装配”机制促进Tau蛋白的聚集。有趣的是,这一结果与人们的直观预期——“Aβ直接增加Tau蛋白有序结构”恰恰相反,显示更加可能的机制是Aβ原纤维对Tau蛋白先破坏再构建,从而促使Tau蛋白进入下一步类朊病毒方式生长。这一发现,将有助于人们在分子水平上对阿兹海默症致病机制的进一步理解和认识。

图(a)是Aβ原纤维核诱导Tau蛋白聚集的“拉伸—装配”cross-seeding机制示意图,图(b)表示Aβ原纤维核与tau蛋白的相互作用显著改变tau蛋白的自由能图景。